随着老年人口的快速增长，衰老相关疾病的发病率逐渐引起人们的关注。越来越多的证据表明，由于功能失调的免疫系统无法有效消除病原体，老年人群中的慢性、低度炎症会导致恶性肿瘤、代谢性疾病和动脉粥样硬化等。

T 细胞在包括抗肿瘤免疫在内的免疫反应中起着核心作用。随着个体年龄的增长，衰老 T 细胞的数量会增加。老化的 T 细胞表现出明显的表面标志物，如共刺激受体 CD27 和 CD28 的表达缺失，以及 CD57、KLRG-1 和 CD45RA 的高表达。此外，趋化因子受体 CCR7 在这些衰老的 T 细胞中也被下调。

二甲双胍是治疗 2 型糖尿病的一线药物，它具有降糖作用，并已被证明具有抗癌作用、预防和治疗与衰老有关的疾病以及抑制炎症等。虽然二甲双胍在免疫系统中的作用已受到广泛关注，但其对衰老 T 细胞的免疫调节作用尚不清楚。

2023 年 12 月 12 日，来自中山大学的洪海教授研究团队在Immunity & Ageing杂志发表了题为 The effect of metformin on senescence of T lymphocytes 的文章。

图片来源：Immunity & Ageing

他们的研究发现二甲双胍可以降低 CD8+ 衰老 T 细胞的数量。此外，二甲双胍还可影响衰老相关分泌表型（Senescent Associated Secretory Phenotype, SASP）的分泌，抑制 CD8+衰老 T 细胞 IFN-γ 的产生以及抑制淋巴细胞中促炎细胞因子 IL-6 的产生。

他们的研究结果表明，二甲双胍可以从细胞数量、效应因子功能、端粒酶含量和基因表达等方面抑制中年个体的 T 细胞衰老。

中年人群中 CD8+ 衰老 T 细胞的频率最高

衰老细胞与年龄相关的增加以前被认为与肿瘤、传染性疾病的易感性增加有关。事实上，中年人被认为更有可能在多重压力下经历慢性疲劳，这很容易诱发炎症状态和对抗原的异常免疫反应。

为了确定中年组与青年组和老年组的衰老 T 细胞数量的差异，该团队招募了 88 名健康的供者，年龄在 26 岁到 86 岁之间。结果发现，中年组 CD8+衰老 T 细胞的频率显著高于青年组和老年组，并且 CD8+衰老 T 细胞的比例高于 CD4+衰老 T 细胞的比例。与此同时，T 效应记忆细胞（Tem）具有衰老 T 细胞表型的比例在中年组也最高。

二甲双胍处理后，衰老 T 细胞的数量显著减少

二甲双胍不仅具有降糖作用，还具有抗肿瘤和抗衰老作用，目前还几乎没有证据支持二甲双胍调节 T 细胞衰老。

他们的研究发现，10 mM 二甲双胍处理后，衰老 T 细胞数量显著减少，20 mM 二甲双胍处理后，CD8+衰老 T 细胞的频率也有所下降，在 Tem 细胞中也观察到了类似的抑制效应。这些结果表明，二甲双胍可以降低中年人群中衰老 T 细胞的频率。

二甲双胍可减少 CD8+衰老 T 细胞中 IFN-γ 的分泌

IFN-γ 在衰老 T 细胞中高表达。为了研究二甲双胍是否抑制 IFN-γ 的产生，他们对来自中年组的外周血单个核细胞（PBMC）使用 20 mM 二甲双胍治疗 24 小时。结果发现，二甲双胍治疗组和对照组之间，CD8+衰老 T 细胞 IFN-γ 的产生没有显著差异，但治疗组 CD8+衰老 T 细胞中 IFN-γ 的平均荧光强度（MFI）显著降低。此外，二甲双胍治疗后，淋巴细胞中 IFN-γ 阳性 T 细胞的频率有所降低。但是对于非衰老 T 细胞，二甲双胍治疗后 IFN-γ 的产生却增加。

总之，这些结果表明，二甲双胍抑制衰老 T 细胞中 IFN-γ 的分泌，但不下调非衰老 T 细胞中 IFN-γ 的产生。

二甲双胍抑制促炎细胞因子 IL-6 的产生

IL-6 是 SASP 因子之一，在衰老过程中存在于各种类型的衰老细胞中。为了确定二甲双胍是否抑制 IL-6 的产生，他们分析了中年受试者外周血 CD3 阴性细胞中 IL-6 的分泌情况。结果显示，对照组细胞中 IL-6 产生率为 3.8%，而二甲双胍处理组细胞 IL-6 产生率仅为 1%。此外，二甲双胍治疗后 CD3 阴性细胞中 IL-6 表达水平显著降低。CD57 被认为是 T 细胞复制性衰老的表面标志，他们还比较了产生 IL-6 的 CD3-CD57- T 细胞和 CD3-CD57+ T 细胞的频率，发现前者的频率更高。因此，二甲双胍降低了 CD3 阴性细胞和 T 细胞中 IL-6 的产生。

二甲双胍促进衰老 T 细胞中 TNF-α 的产生

肿瘤坏死因子 α（TNF-α），是一种有效的促炎细胞因子，在免疫系统、炎症和宿主防御的维持和稳态中发挥重要作用。有研究发现，衰老的 T 细胞也会分泌高水平的 TNF-α。他们发现，在二甲双胍干预后，与对照组相比，CD8+衰老 T 细胞分泌 TNF-α 的趋势增加。淋巴细胞中 TNF-α 阳性 T 细胞的频率也显著增加。这些结果表明二甲双胍促进衰老 T 细胞中 TNF-α 的产生。

二甲双胍增加了端粒酶的浓度和未分化 T 细胞的频率

端粒是位于染色体末端的 DNA-蛋白质复合体，在维持染色体稳定性方面起着至关重要的作用。随着 T 细胞的老化，端粒变短，端粒酶活性降低，导致其增殖能力丧失。以上结果提示二甲双胍能够减少衰老 T 细胞数量，但是否对端粒酶有影响尚不清楚。

他们随后使用酶联免疫吸附试验 (ELISA) 测定端粒酶的浓度。结果显示，对照组端粒酶浓度为 0.71 ng/ml，而二甲双胍治疗组端粒酶浓度升高至 1.33 ng/ml。此外，二甲双胍干预还增加了未分化 T 细胞的频率。这些结果提示二甲双胍诱导的端粒酶浓度和未分化 T 细胞数量的增加可能是其抗衰老作用的原因之一。

二甲双胍可促进干性和端粒酶活性相关基因的表达

为了提供细胞衰老的详细特征，他们对三位中年受试者的 PBMC 进行了转录组测序分析。与对照组相比，二甲双胍处理组与衰老相关-β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）相关的基因 GLB1 显著降低，DNA 损伤相关基因在二甲双胍处理后也均下调。相比而言，二甲双胍促进细胞周期素相关基因 CCNG1 和 CCND2 的表达。与端粒酶的 ELISA 检测数据一致，二甲双胍治疗组 ATM、ATR、PRKCQ 和 MYC 的表达显著升高。此外，与干性相关的 TCF7、SELL、CD28、CD27 基因表达也出现增加。

此外，与淋巴细胞增殖相关的生物学过程，如白细胞介素 2（IL-2）和白细胞介素 4（IL-4）在二甲双胍组上调；然而，SASP 相关的生物学过程，如 IL-6、IL-8、IL-1、TNF 和 IFN-γ 的产生，在二甲双胍治疗后减少。总之，这些结果支持了二甲双胍促进细胞干性和端粒酶活性相关基因的表达，但抑制细胞衰老相关基因的表达。

结语

综上所述，在这项研究中，他们展示了二甲双胍对衰老的 T 细胞具有抗衰老作用的证据。免疫衰老，尤其是 T 细胞的衰老，可导致免疫功能障碍和衰老性疾病的发生。他们的研究发现中年组比老年组有更多的衰老 T 细胞，而二甲双胍可以通过减少衰老 T 细胞数量，减少 SASP 的产生，进而促进端粒酶和干细胞数量的增加，发挥抗衰老作用。

本研究的意义在于通过抑制免疫衰老扩大二甲双胍的临床应用范围，为其现有的临床应用提供理论支持。

参考资料

[1] Yang et al. The effect of metformin on senescence of T lymphocytes. Immunity & Ageing (2023).

[2] Akbar AN, Henson SM, Lanna A. Senescence of T lymphocytes: implications for enhancing human immunity. Trends Immunol. 2016.

[3] Chakravarti D, LaBella KA, DePinho RA. Telomeres: history, health, and hallmarks of aging. Cell. 2021.

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